编者按 近年来，前列腺癌发病率在全球男性所有恶性肿瘤中位居第二。同时，与欧美国家相比，我国前列腺癌患者在确诊时绝大多数为局部晚期或广泛转移，无法接受局部的根治性治疗，预后较差。2016年，前列腺癌协作组（PCWG）正式提出非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的概念。nmCRPC又称生化学复发（BCR），特指临床上在维持去势状态下，仅存在前列腺特异性抗原（PSA）持续升高，且尚未出现传统影像学（骨扫描、CT、MRI等）确认的远处转移的前列腺癌患者。当前，nmCRPC的治疗已经进入新型内分泌药物治疗的时代，PROSPER研究表明，恩扎卢胺可显著延长患者发生转移的时间，为患者带来更长的生存期。与一代抗雄药物比卡鲁胺相比，恩扎卢胺具有哪些优势？在此，小编整理了STRIVE研究nmCRPC亚组最新结果，该结果发布于2021年10月NATURE旗下期刊Prostate Cancer and Prostatic Diseases上。 STRIVE试验：恩扎卢胺与比卡鲁胺治疗nmCRPC的疗效对比 研究介绍 STRIVE试验1是一项随机、双盲、Ⅱ期研究，共纳入139名nmCRPC或mCRPC的患者，随机分为两组，接受160 mg/天的恩扎卢胺联合雄激素剥夺疗法（ADT；n=70）治疗，或接受50 mg/天的比卡鲁胺联合ADT（n=69）治疗。本次nmCRPC亚组分析的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括至PSA进展时间（TTPP）和影像学无进展生存期（rPFS）。 研究结果 结果显示，在nmCRPC亚组中，与比卡鲁胺组相比，接受恩扎卢胺治疗的患者中位治疗时间显著延长（17.8个月vs12.3个月）。中位随访17个月结果显示，与比卡鲁胺组相比，恩扎卢胺显著降低nmCRPC患者76%的进展或死亡风险（HR=0.24；95% CI：0.14-0.42；P＜0.0001）以及82%的PSA进展风险（HR=0.18；95%CI：0.10-0.34；P<0.0001）。 恩扎卢胺在所有亚组中PFS及rPFS获益一致，包括年龄、东部肿瘤协作组（ECOG）状态、Gleason评分以及基线PSA水平等。 在PSA倍增时间（PSADT）<10个月和≥10个月的患者中，恩扎卢胺组至PSA进展时间获益一致。在PSADT＜10个月的患者中，与比卡鲁胺组相比，恩扎卢胺组PSA进展比例更低（19.4% vs 76.0%，HR= 0.156；95%CI：0.080-0.301；P<0.0001）。 同时，在PSADT亚组中，恩扎卢胺组较比卡鲁胺组PSA较基线下降≥50%的缓解率更高。恩扎卢胺组中，PSADT＜10个月和≥10个月的缓解率分别为89.7%和100%；比卡鲁胺组缓解率分别为38.0%和66.7%。 图1 STRIVE研究结果 本次nmCRPC亚组分析表明，与比卡鲁胺相比，恩扎卢胺在降低nmCRPC患者进展或死亡风险方面更具有优势。那么，为何恩扎卢胺可以给nmCRPC患者带来更大益处呢？这源于恩扎卢胺的独特作用机制。 作用机制对比 前列腺癌是一种雄激素受体（AR）依赖性肿瘤，而恩扎卢胺可靶向作用于AR信号通路的三个关键阶段（图2）2,3： 图2 恩扎卢胺强效抑制AR信号通路 恩扎卢胺与AR强效结合：一项临床前竞争性测定试验检测了恩扎卢胺、比卡鲁胺和一个对照配体（FDHT）的相对AR结合亲和力，结果显示，恩扎卢胺在临床前去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中与AR 结合的相对亲和力是比卡鲁胺的5-8倍（图3）。 图3 恩扎卢胺与比卡鲁胺的AR结合相对亲和力 恩扎卢胺有效抑制AR核移位：试验显示，比卡鲁胺在临床前CRPC模型中允许AR核移位，而恩扎卢胺可抑制AR核移位（图4），起到更有力的抗肿瘤作用。 图4 比卡鲁胺、恩扎卢胺在AR核移位作用上的对比 恩扎卢胺影响AR与DNA的结合：在AR过表达的细胞系中，恩扎卢胺影响AR与DNA的结合和激活，比卡鲁胺刺激AR与DNA的结合（图5）3,4。 图5 恩扎卢胺的活性 由此可见，与比卡鲁胺相比，恩扎卢胺作用机制独特，抗肿瘤作用更强。 总结 无论是最近的STRIVE试验研究结果还是作用机制，我们均可以发现，nmCRPC患者接受恩扎卢胺+ADT治疗后的获益更大。因此，在临床治疗过程中，针对还未出现转移的患者，可以考虑优先使用恩扎卢胺+ADT治疗，可有效延长患者的无进展生存期，改善患者的生活质量，延长患者的寿命。 参考文献： 1. David F Penson,Andrew J Armstrong,et al.enzalutamide versus bicalutamide in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: a prespecified subgroup analysis of the STRIVE trial. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2021 Oct 7. 2. Hu R, et al.Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64. 3. Tran C, et al.Science 2009;324:787–90. 4. Chen Y, et al.Lancet Oncol 2009;10:981–91.
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